توسط: تنوع گیرندههای سلول B و سرطان
ایمونوتراپی مبتنی بر انسداد نقاط کنترل ایمنی، درمان سرطان را متحول کرده است، اما بسیاری از بیماران به آن پاسخ بالینی مؤثری نمیدهند. در این پست با ما همراه باشید تا مقالهای را مرور کنیم که در آن، گروهی از پژوهشگران بهصورت طولی بیماران مبتلا به سرطانهای پوستی پیشرفته را بررسی کردهاند. این بررسی در سه مرحلهٔ قبل، حین و پس از درمان با مهارکنندههای نقاط کنترل ایمنی انجام شده است. در این پروژه، پژوهشگران توالیگیرندههای ایمنی را در سطح سلول منفرد و نیز در بافت فضایی ردیابی کردهاند. آنها همچنین ترانسکریپتوم نمونههای بیوپسی متعددی از تومور و غدد لنفاوی تخلیهکننده را تحلیل کردهاند. نتایج نشان داد که تنوع کلونال سلولهای B، که توسط درمان آنتی–PD-1 (aPD-1) القا میشود، برای گسترش و فعالسازی سلولهای T حیاتی است. این فرآیند در نهایت باعث بهبود معنادار بقای کلی بیماران شده است.
آنتیبادیهای ضد PD-1 و گیرندههای سلول B
مهارکنندههای نقاط کنترل ایمنی، از جمله آنتیبادیهای ضد PD-1، در درمان سرطانهای پیشرفته مؤثر واقع شدهاند. با این حال، پاسخ درمانی بیماران متفاوت است و مکانیسمهای دقیق تفاوت در پاسخ هنوز بهخوبی روشن نشدهاند. در این مطالعه، پژوهشگران گروهی از بیماران مبتلا به کارسینوم سلول بازال پیشرفته، چه بهصورت موضعی و چه متاستاتیک، را بررسی کردهاند. این بیماران تحت درمان با آنتی–PD-1 (aPD-1) قرار گرفته بودند. تحلیل این پژوهش شامل چند بخش بود: توالییابی RNA در سطح تکسلولی، ترانسکریپتومیکس فضایی با وضوح بالا از نمونههای تومور و غدد لنفاوی تخلیهکننده، و نیز پروفایلگیری از گیرندههای ایمنی. علاوه بر این، پیگیری بالینی بلندمدت نیز انجام شده است.
یافتههای این تیم نشان داد که پاسخ موفقیتآمیز به درمان ضد PD-1 با القای تنوع کلونال گیرندههای سلول B پس از شروع درمان همراه است. این کلونهای BCR، بهصورت مکانی با کلونهای سلول T هممحل میشوند، فعالسازی آنها را تسهیل میکنند و بین تومور و غدد لنفاوی تخلیهکننده در حال رفتوآمد هستند تا باعث بهبود پاکسازی تومور شوند. علاوه بر این، این تیم نشان داد که تنوع القاشده BCR توسط aPD-1، پیشبینیکننده پاسخ بالینی در گروه بزرگتری از بیماران مبتلا به گلیوبلاستوما، ملانوما و کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن است. این موضوع نشان میدهد که این شاخص میتواند در انواع مختلف سرطان قابل تعمیم باشد.
تومورهای پیش از درمان
پژوهشگران دریافتند که تومورهای پیش از درمان دارای امضای مشخصی از بیان ژنها هستند. این امضا با احتمال بیشتری به القای تنوع کلونال گیرندههای سلول B (BCR) پس از درمان منجر میشود. بر اساس این دادهها، آنها مدلی با استفاده از یادگیری ماشینی توسعه دادند. این مدل قادر است تنوع BCR ناشی از درمان را از روی دادههای RNA اولیه تومور پیشبینی کند. نتایج این مطالعه، نقش فعال و پویای سلولهای B را در جریان درمان ایمونوتراپی نشان میدهند. همچنین، اهمیت این سلولها را بهعنوان نشانگر پیشآگهی و هدفی بالقوه برای درمان بیماران غیرپاسخگو برجسته میکنند. مهارکنندههای نقاط کنترل ایمنی، بهویژه مهارکنندههای PD-1، بهطور قابل توجهی پیامدهای بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته را بهبود بخشیدهاند. با وجود این پیشرفتها، میزان پاسخدهی در میان بیماران بسیار متفاوت است و مکانیسمهای پاسخ موفق بهطور کامل درک نشدهاند.
طبقهبندی تومورها
برخلاف طبقهبندی سنتی تومورهای “داغ” و “سرد” بر اساس حضور سلولهای T، شواهد نشان میدهند که انسداد PD-1 میتواند به جایگزینی کلونال سلولهای T، گسترش آنها در خون محیطی، مهاجرت به داخل تومور و چندین چرخه فعالسازی، گسترش و نهایتاً خستگی منجر شود. این فرایند پویا اهمیت انتقال سلولهای ایمنی و نقش حیاتی غدد لنفاوی تخلیهکننده تومور را بهعنوان بستر تعاملات سلولی برجسته میکند.
شواهد اخیر همچنین به نقش مهم سلولهای B در پاسخ به درمان ضد PD-1 اشاره دارند. در بیماران مبتلا به ملانوما، نشانگرهای سلولهای B در پاسخدهندگان بیشتر دیده شدهاند و عمدتاً در TLSهای داخل تومور قرار دارند. در سارکومهای بافت نرم نیز TLSهای غنی از سلول B با پیشآگهی بهتر همراه بودهاند. مطالعات بیشتری نیز زیرگروههایی از سلولهای B را بهعنوان شاخصهای پیشآگهی مثبت در انواع مختلف سرطان معرفی کردهاند که اهمیت نقش سلولهای B را در ایمنی ضدتوموری برجسته میکند. با این حال، هنوز ابهاماتی درباره مکانیسمهای عملکرد این سلولها و نحوه بهرهبرداری بالینی از این بینشها وجود دارد.
گیرندههای سلول B و T
با توجه به اینکه گیرندههای سلولهای T و B تحت نوترکیبی سوماتیک قرار دارند، توالیهای TCR و BCR بهعنوان بارکدهای مولکولی یکتایی شناخته میشوند که در سلولهای فرزند حفظ میشوند. این ویژگی به پژوهشگران امکان میدهد تا پویایی کلونال را در طول درمان با انسداد نقاط کنترل ایمنی دنبال کنند. با ادغام اطلاعات تکسلولی و ترانسکریپتوم فضایی با دادههای بالینی، پژوهشگران نقش کلیدی افزایش تنوع کلونال BCR پس از درمان با aPD-1 را نشان دادند. یافتههای این تیم نشان میدهد که کلونهای متنوع سلولهای B به بافت تومور و غدد لنفاوی تخلیهکننده مهاجرت میکنند و با سلولهای T خاص تعامل برقرار میکنند. این فرایند موجب افزایش گسترش و فعالسازی سلولهای T شده و در نهایت منجر به پاکسازی مؤثرتر تومور میشود.
سوالات متداول
۱. چرا تنوع کلونال سلولهای B در درمان سرطان مهم است؟
زیرا سلولهای B متنوع با سلولهای T تعامل میکنند و باعث فعالسازی آنها میشوند، که در نهایت به پاکسازی مؤثرتر تومور و بهبود بقای بیماران کمک میکند.
۲. چگونه تنوع BCR پس از درمان پیشبینی میشود؟
پژوهشگران با دادههای RNA اولیه تومور و مدلهای یادگیری ماشینی، میتوانند احتمال القای تنوع کلونال BCR توسط درمان ضد PD-1 را پیشبینی کنند.
۳. آیا یافتههای این مطالعه محدود به یک نوع سرطان است؟
خیر، تنوع کلونال BCR القاشده توسط aPD-1 در ملانوما، گلیوبلاستوما، کارسینوم سلول بازال و کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن مشاهده شده و قابل تعمیم به انواع مختلف سرطان است.
